临床肝胆病杂志

临床肝胆病杂志2019年第6期

• HBV cccDNA研究现状与挑战

  张继明

  现有的抗病毒治疗方案很难清除HBV感染而达到"完全"治愈,导致许多患者需要长期、甚至终身接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗,其根本的原因是肝细胞核内存在具有转录活性的共价闭合环状DNA(cccDNA)。为了让读者了解HBV cccDNA方面的研究进展,本期邀请了国内权威专家,就抗HBV治疗与慢性乙型肝炎的功能性治愈、靶向HBV cccDNA的药物及生物技术、HBV cccDNA转录调控机制与抗HBV治疗前景、HBV cccDNA的体外细胞模型和实验小鼠模型、原位杂交技术在检测HBV核酸和cccDNA中的应用、HBV cccDNA定量检测方法等6个方面的研究进展分别加以介绍。

• 干扰素和核苷(酸)类似物治疗对HBV cccDNA的影响与慢性乙型肝炎的功能性治愈

  陈捷亮, 袁正宏

  目前临床治疗慢性乙型肝炎的药物主要包括干扰素和核苷(酸)类似物两大类,但均无法有效清除病毒和治愈乙型肝炎。HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)作为HBV转录复制的模板,以微小染色体形式持续存在于细胞核内,被认为是HBV慢性感染和难以治愈的关键核心。鉴于cccDNA很难被彻底清除,近年来以cccDNA持续沉默为基础的慢性乙型肝炎功能性治愈已成为临床和基础研究的主要目标。从现有治疗手段对cccDNA的影响切入,介绍当前对cccDNA含量和活性受控因素的认知,探讨cccDNA池难以清除的关键特性环节,在此基础上展望功能性治愈慢性乙型肝炎目标下研究cccDNA的重点。

• 靶向HBV cccDNA的药物及生物技术

  陈然, 王杰, 鲁凤民

  HBV感染是慢性乙型肝炎、肝硬化及肝细胞癌的主要致病因素。HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)是HBV复制的模板,能长期稳定存在于肝细胞内,是病毒持续感染的主要因素。核苷(酸)类药物和干扰素等现有的抗病毒药物均不直接靶向cccDNA,故均难以实现慢性乙型肝炎临床治愈。随着生物技术的进步和对HBV cccDNA特性的深入了解,以靶向清除cccDNA为目标的抗病毒治疗研发日益增多,但离临床应用尚有较远的距离。简要综述了HBV cccDNA靶向药物及生物技术相关的研究进展。

• HBV cccDNA转录调控机制与抗HBV治疗前景

  陈娟, 黄爱龙

  以微染色体形式存在的HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)在肝细胞核内持续稳定的存在,被认为是HBV感染慢性化、抗病毒治疗无法清除病毒以及停药后肝炎复发的最主要原因。然而,现有各种抗病毒治疗方案中,缺少以cccDNA本身或形成、转录等环节为靶点的药物,因此,靶向cccDNA环节的治疗策略是急需填补的空白。随着对cccDNA微染色体上组蛋白表观遗传修饰的逐步解析,表观遗传治疗也有望成为HBV新的潜在治疗方向。主要关注了HBV DNA甲基化和cccDNA组蛋白修饰的研究现状和发展方向,试图为HBV表观遗传治疗提供思路。

• 原位杂交技术在检测HBV核酸和cccDNA中的应用

  徐通, 张小楠, 袁正宏

  原位杂交技术(ISH)是分子生物学、组织化学及细胞学相结合而产生的一门新兴技术,能够在细胞和染色体水平上对特定核酸进行定量与定位,广泛应用于病毒学研究。ISH对于HBV中的核酸(RNA、复制中间体DNA),以及共价闭合环状DNA的检测有着重要意义,就这一技术的发展以及在HBV研究中的应用作梳理与总结。

• HBV cccDNA定量检测方法的研究进展

  江培学, 毛日成, 张继明

  从慢性HBV感染的肝细胞中清除HBV cccDNA被认为是根除HBV的关键。在抗病毒治疗之前、期间和之后监测HBV cccDNA对于慢性乙型肝炎患者的疗效评估极为重要;随着靶向HBV cccDNA的抗HBV新药研发的不断推进,也迫切需要准确而灵敏的HBV cccDNA检测方法,以评价其疗效。近年来,为了提高HBV cccDNA定量检测的特异度,在传统的PCR定量检测方法的基础上进行了改进。同时,为了提高敏感度,还推出了HBV cccDNA的数字PCR定量检测方法等。本文综述了引入酶切的qPCR法、磁珠捕获杂交法、滚环扩增结合原位PCR法、数字PCR法和单细胞内数字PCR法等方法在HBV cccDNA定量检测方面的应用进展。

• HBV cccDNA的体外细胞模型和实验小鼠模型

  苏瑜, 朱园飞, 田青右, 谢幼华, 邓强

  HBV慢性感染仍然是世界性公共健康问题。现有抗病毒药物能够有效抑制HBV复制,却无法使之完全治愈。共价闭合环状DNA(cccDNA)是HBV复制的原始模版,具有显著的稳定性,是HBV持续感染的分子基础,也是实现感染治愈的关键靶点。由于较低的细胞内拷贝数,以及缺乏灵敏可靠的检测方法,限制了对HBV cccDNA生物合成、代谢和调控等方面的相关研究。建立合适的cccDNA研究模型有助于了解这些生物学过程。综述了近年来HBV cccDNA细胞培养模型和实验小鼠模型等方面的主要进展,以期为进一步研究HBV病毒学和抗病毒药物研发提供帮助。

• 非一线核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识

  中华医学会肝病学分会肝炎学组, 中华肝脏病杂志

  口服核苷(酸)类似物(NAs)抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎(CHB)重要和有效的方法之一。从抗病毒作用强弱及耐药方面考虑,国内外指南将NAs类药物分为一线和非一线用药。《非一线核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识》主要针对目前正在使用非一线NAs类药物且有效的患者,如何规范地调整为一线NAs类药物,并强化CHB初始抗病毒治疗必须选择一线NAs类药物,使患者既可以获得更好的抗病毒疗效,提高患者的依从性,同时又可避免药物严重不良反应的发生。

• 终末期肝病临床营养指南

  中华医学会肝病学分会, 中华医学会消化病学分会

  终末期肝病患者普遍存在营养不良。营养不良是影响终末期肝病患者生存率的独立危险因素。应作为和腹水、肝性脑病等同样重要的并发症进行诊治。但是迄今为止,我国尚无针对终末期肝病患者的临床营养指南。为了规范终末期肝病患者临床营养诊疗,中华医学会肝病学分会、中华医学会消化病学分会共同组织国内有关专家编写了《终末期肝病临床营养指南》。旨在帮助临床医生在终末期肝病患者临床营养不良和营养风险筛查、营养评定、营养支持治疗和随访管理作出合理决策。

• 中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见(2018年)

  何相宜, 施健

  2014年,我国首次发布了《中国慢性胆囊炎、胆囊结石内科诊疗共识意见(2014年)》,有效规范了国内慢性胆囊炎、胆囊结石的内科诊疗。时隔4年,国内相关临床资料有了新的积累,因此再次组织多学科专家组成专家委员会,多次共同讨论制订了新版共识意见。在新版共识意见中,参考了新制订的中国临床指南的评价标准,并注重加入了中国人自己的研究证据,使其能更好地指导中国人群慢性胆囊炎、胆囊结石的内科诊疗。

• 《2019年欧洲消化内镜学会临床实践指南:胆总管结石的内镜治疗》摘译

  周春华, 周玮, 孟雨亭, 邹多武, 李兆申

  <正>该指南由欧洲消化内镜学会(ESGE)制订,就如何处理胆总管结石(common bile duct stones,CBDS)提供了切实可行的建议。它包括疑似CBDS患者的诊断策略以及不同CBDS的治疗方案。主要推荐要点如下。1 CBDS的流行病学、自然病史和处理推荐胆囊结石在发达国家患病率达10%～15%,累积年发病率为0. 60%。在有症状的胆囊结石患者中CBDS的患病率为8%～18%,但尚无无症状胆囊结石患者中CBDS的流行病学数据。ESGE建议:推荐所有CBDS患者,只要能耐受手术治疗,无论有无症状,均取石治疗。(强烈推荐,低质量证据)

• 《2019年欧洲肝病学会临床实践指南:药物性肝损伤》精粹及评析

  于乐成, 赖荣陶, 陈成伟

  全球对药物性肝损伤（DILI）的关注日益增加。欧洲肝病学会（EASL）于2019年2月正式发布了《EASL临床实践指南:药物性肝损伤》（简称EASL指南）[1]。这是继美国胃肠病学会（ACG）在2014年首次发布《ACG临床指南:特异质性药物性肝损伤的诊断和处理》（简称ACG指南）[2]、中华医学会肝病学分会（CSH）在2015年首次发布《药物性肝损伤诊治指南》（简称CSH指南）[3]并在

• 核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎急性发作的效果观察

  阮建文, 高丽娟, 苏汝开, 王亚娇, 杨京

  目的探讨核苷（酸）类似物（NAs）治疗慢性乙型肝炎（CHB）急性发作48周的临床效果。方法选取2014年10月-2018年7月中南大学湘雅医学院附属海口医院诊治的HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB患者。其中ALT> 10倍正常值上限的CHB急性发作患者48例,为试验组; ALT <10×ULN且TBil <5×ULN的CHB患者51例,为对照组。2组患者均接受恩替卡韦和替诺福韦酯治疗。分析比较试验组和对照组经NAs治疗的临床过程和效果,观察指标包括基线时肝功能、HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和肝脏超声检查,并在治疗第12、24、48周进行随访评估。符合正态分布的计量资料2组间比较采用t检验,非正态分布的计量资料2组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料2组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。结果试验组患者在12、24、48周的ALT复常率分别为89. 58%、93. 75%、93. 75%,与对照组患者的49. 02%、72. 55%、76. 47%相比,差异均有统计学意义（χ...

• 干扰素治疗B、C基因型慢性乙型肝炎临床效果差异的Meta分析

  李敏, 单姗, 吴晓宁, 孔媛媛, 欧晓娟, 尤红, 贾继东

  目的综合评价干扰素治疗B、C基因型慢性乙型肝炎(CHB)患者的疗效差异。方法计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、万方和VIP数据库截止到2018年11月发表的关于干扰素治疗B、C基因型CHB患者疗效差异的文献。2位研究者独立筛选文献、提取资料并评价所纳入文献的质量,然后进行Meta分析。结果共纳入20篇研究文献,Meta分析结果显示,干扰素治疗B基因型CHB患者的HBV DNA阴转率、HBeAg清除率、HBeAg血清学转换率、HBsAg清除率,以及ALT复常率均明显高于C基因型CHB患者(比值比分别为2. 95、3. 16、1. 83、2. 59、2. 31,95%可信区间分别为2. 22～3. 91、2. 38～4. 20、1. 44～2. 33、1. 05～6. 38、1. 69～3. 16,P值均<0. 05)。亚组分析结果显示,干扰素在B、C基因型CHB患者中的疗效差异不受干扰素种类的影响。结论干扰素的抗病毒效果受到HBV基因型的影响,B基因型抗病毒效果优于C基因型,因此,HBV基因型是预测干扰素疗效的...

• 肝脏硬度值对HBeAg阳性慢性HBV感染者肝纤维化程度的诊断价值

  刘娜, 李春霞, 东冰, 周路路, 张瑞芹, 赵英仁, 何英利, 徐光华

  目的评估肝脏硬度值（LSM）对HBeAg阳性慢性HBV感染者肝纤维化程度的诊断价值。方法采用回顾性研究方法,纳入2013年10月-2018年8月在延安大学附属医院住院行肝活组织检查的HBeAg阳性慢性HBV感染者330例,根据肝组织学病理结果,分为轻微肝纤维化（F0～F1）和明显肝纤维化（F2～F4）两组。计量资料两组间比较采用t检验或非参数Mann-Whitney U检验,计数资料两组间比较采用χ2检验。通过logistic单因素及多因素分析筛选诊断明显肝纤维化的指标,然后对筛选后的指标绘制受试者工作特征（ROC）曲线评估其在诊断明显肝纤维化患者中的预测价值。结果 330例患者中轻微纤维化（F0～F1）有245例,明显肝纤维化（F2～F4）有85例。两组在临床指标HBV DNA、HBsAg、HBeAg、抗-HBc、ALT、AST、TBil和LSM水平上比较差异均有统计学意义（P值均<0. 05）。多因素分析显示,HBsAg与LSM是明显肝纤维化的独立危险因素（P值均<0. 05）。ROC曲线分析发现只有LSM有诊断价值,ROC曲线下面积为0. 744...

• 腹水中肝素结合蛋白及降钙素原对肝硬化腹水伴自发性细菌性腹膜炎的诊断价值

  杨丽霞, 张伦理, 赖玲玲, 方铭

  目的探讨腹水中的肝素结合蛋白（HBP）联合血清降钙素原（PCT）对自发性细菌性腹膜炎（SBP）的诊断价值。方法收集南昌大学第一附属医院2016年1月-2018年6月住院的腹水患者120例,分为肝硬化腹水伴SBP组（40例）、漏出性腹水组（40例）、癌性腹水组（20例）和结核性腹水组（20例）,纳入患者全部进行腹水培养,测定并统计分析腹水多形核白细胞、腹水HBP和血清PCT水平。符合正态分布的计量资料两组间比较采用独立样本t检验;非正态分布数据多组间比较用Kruskal-Wallis H检验,组间两两比较用Nemenyi检验;腹水HBP、血清PCT诊断效能分析采用受试者工作特征（ROC）曲线分析,腹水HBP、血清PCT相关性采用Spearman分析。结果肝硬化腹水伴SBP组腹水HBP浓度及血清PCT浓度与其余3组（漏出性腹水组、癌性腹水组、结核性腹水组）比较均显著升高（P值均<0. 05）。腹水细菌培养病原学阳性的不同菌种间腹水HBP水平无差异,腹水细菌培养阳性与阴性患者的HBP水平差异无统计学意义[（58. 59±36. 23） ng/ml vs （63. 61±32. 54） ...

• 载药微球与传统碘化油经肝动脉化疗栓塞术治疗不可切除肝癌效果比较的Meta分析

  尹伟利, 连佳, 肖时湘, 向慧玲, 刘莹, 钱宝鑫, 王涛, 李莹, 金玉霞, 韩涛

  目的系统评价载药微球经肝动脉化疗栓塞术（DEB-TACE）与常规经导管动脉化疗栓塞术（cTACE）经导管动脉化疗栓塞治疗不可切除肝癌的疗效。方法检索PubMed、Embase、Cochrane library和CNKI数据库中有关DEB-TACE与cTACE治疗不可切除肝癌的临床对照试验的文献。根据纳入和排除标准筛选文献,筛选出有效数据后,采用Revman 5. 3软件进行Meta分析,比较两者完全缓解（CR）率、部分缓解（PR）率、术后疾病稳定（SD）率、6个月和12个月生存率。结果共纳入12篇文献,共1177例患者,519例患者接受DEB-TACE治疗,658例接受cTACE治疗。与cTACE组相比,DEB-TACE组CR率显著增加[相对风险度（RR）=1. 42; 95%可信区间（95%CI）:1. 18～1. 72,P=0. 0002],术后12个月生存率显著增加（RR=1. 09; 95%CI:1. 01～1. 17,P=0. 03）。两组PR率（RR=1. 13; 95%CI:0. 97～1. 30,P=0. 12）、SD率（RR=0. 82; 95%CI:0. 64～1....

• 血清甲胎蛋白、Dickkopf相关蛋白1、细胞骨架蛋白4联合检测对肝细胞癌的诊断价值

  奚黎婷, 张慧娴, 吴爱荣, 许春芳, 朱锦舟

  目的探讨血清甲胎蛋白（AFP）、分泌型蛋白Dickkopf-1（DKK1）、细胞骨架蛋白4（CKAP4）联合检测对肝细胞癌（HCC）的临床诊断价值。方法纳入2013年1月至2017年12月苏州大学附属第一医院收治的122例HCC患者（76例早期患者）、152例肝硬化患者、105例慢性乙型肝炎患者,同期从门诊体检部选取健康体检者101例,作为健康对照组。计量资料多组间比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验;计数资料多组间比较采用χ2检验。用二分类变量logistic回归进行分析,产生新变量（预测概率）,并对各单项指标、预测概率进行受试者工作特征（ROC）曲线分析,评估单项及联合检测的ROC曲线下面积（AUC）、敏感度及特异度。结果 HCC组患者的血清AFP、DKK1、CKAP4水平均明显高于肝硬化、慢性乙型肝炎和健康对照组,差异均有统计学意义（F值分别为121. 618、84. 559、91. 769,P值均<0. 001）。由AFP、DKK1、CKAP4联合形成的新变量判断HCC的AUC为0. 967[95%置信区间（95%CI）:0. 9...

• HOTAIR遗传变异及基因-环境交互作用与肝癌临床特征的关联性分析

  刘桂炎, 张俊国, 皮路程, 冀晓慧, 刘晴, 谭健怡, 黄宝莹, 刘丽, 郜艳晖

  目的探讨长链非编码RNA HOX转录反义RNA（LncRNA HOTAIR）遗传变异及基因-环境交互作用与肝癌预后相关临床特征的关系。方法选取广东省南方医科大学顺德医院2010年10月-2016年10月收治的原发性肝癌新发患者923例,采用TaqMan荧光定量PCR技术检测HOTAIR rs17105613 T> C、rs12427129 C> T和rs3816153 G> T基因型。采用χ2检验分析肝癌临床特征分布的差异,应用logistic回归模型分析HOTAIR遗传变异对肝癌TNM分期、门静脉癌栓和发病年龄的影响。结果校正环境因素后,隐性遗传模式下rs17105613和rs3816153与肝癌TNM分期均有统计学关联（P值均<0. 05）,且rs12427129与吸烟对肝癌发病年龄存在统计学意义的相乘交互作用（P=0. 029）和临界统计学意义的相加交互作用（P=0. 092）。结论 HOTAIR rs17105613和rs3816153可能与肝癌TNM分期有关,rs12427129与吸烟交互作用可能对肝癌发病年龄有影响,因此HOTA...

• ECEL1基因PSCSI-GFP慢病毒载体的构建

  何剑, 廖红伍, 阳学风

  目的设计并构建针对ECEL1基因的RNA干扰慢病毒载体。方法依照ECEL1基因为模板,设计RNA干扰靶点,根据选定的靶点序列,设计短发夹RNA（shRNA）干扰序列,在两端添加相应的限制性内切酶酶切位点,合成单链DNA oligo,退火缓冲液中配对形成双链DNA oligo。利用Age I和EcoR I双酶线性化GV115载体。把载体和DNA oligo相连接,其连接产物转化大肠杆菌感受态细胞,经PCR扩增并测序鉴定。再通过质粒抽提,转染,浓缩与纯化后获得重组的ECEL1基因RNAi慢病毒,用"HIV-1p24抗原ELISA法"测定样品滴度。选取检测合格的慢病毒感染人肝癌细胞（BEL-7404）,并设置对照组,荧光观察感染率。并使用Real-time PCR法及Western blot检测人肝癌细胞（BEL-7404）中ECEL1基因敲减后mRNA和蛋白质的表达量。2组间比较采用两独立样本t检验。结果 （1）根据ECEL1基因模板设计后,选定psc48784片段作为RNA干扰靶点,制备双链DNA oligo,PCR鉴定阳性重组子并测序,验证psc48784为正确的克隆。经过质粒抽提,转...

• 彩超初诊为胆囊结石患者行磁共振胰胆管造影的必要性及指征分析

  祝佩瑶, 杨军, 杨勇, 韩亚东, 庄磊, 韩咏

  目的探讨临床上彩超初诊为胆囊结石患者行磁共振胰胆管造影（MRCP）的必要性及指征。方法采用回顾性病例对照研究方法,收集了2013年1月-2017年12月徐州医科大学附属医院收治的1431例以胆囊结石首诊入院患者的临床病例资料。入院时,腹部彩超均只发现胆囊结石,未发现其他病变。最终经过手术治疗后,诊断为单纯胆囊结石患者为对照组,合并有胆总管结石患者为实验组。通过logistic回归分析,建立"胆囊结石合并胆总管结石"的相关预测模型,并最终绘制预测模型及各个指标的受试者工作特征曲线（ROC曲线）,计算曲线下面积。结果经过logistic分析筛选的4项指标为:胆总管扩张（χ1）、胆囊增大（χ2）、DBil（χ3）、GGT（χ4）,建立的logistic回归模型为:Logit（P）=-4. 153+3. 592χ1+1. 720χ2+1. 798χ3+1. 519χ4。模型对于彩超漏诊胆总管结石的敏感度为53. 4%,特...

• HBV相关慢加急性肝衰竭短期预后模型的建立及评价

  王嘉鑫, 程娜, 向天新, 李淑悦, 肖金平, 邬小萍

  目的建立一个新型的HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）短期预后预测模型:MACLF,并评价MACLF评分对HBV-ACLF患者短期预后的预测价值。方法采用回顾性队列研究分析2015年1月-2018年11月南昌大学第一附属医院收治的270例HBV-ACLF患者的临床资料,根据3个月的病情随访情况分为生存组（n=153）和死亡组（n=117）,对影响HBV-ACLF患者短期预后的相关因素进行分析。计数资料2组间比较采用卡方检验,计量资料2组间比较分别采用Mann-Whitney U检验,采用二元logistic回归分析进行多因素分析,多因素分析有意义的指标再次进行二元logistic回归分析并建立模型。绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）评价MACLF评分对HBV-ACLF患者短期预后的预测价值。结果单因素分析结果显示:游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、促甲状腺激素（TSH）、国际标准化比值（INR）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、PLT、ALT、AST/ALT、TBil、Alb、肌酐（Cr）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、钠（Na）、AFP、血清铁...

• 血氨与HBV相关慢加急性肝衰竭患者90天预后的关系

  童晶晶, 穆秀颖, 许祥, 陈婧, 翟兴冉, 王宇, 苏海滨, 刘晓燕, 胡瑾华

  目的探讨基线血氨（BLA）与HBV相关慢加急性肝衰竭（HBV-ACLF）患者90 d预后的关系。方法回顾性分析解放军总医院第五医学中心2013年1月-2016年12月收治入院的789例HBV-ACLF患者,研究基线BLA与HBV-ACLF患者90 d预后的关系。采用Cox回归风险模型进行多因素分析。运用Kaplan-Meier生存曲线分析不同BLA水平患者的90 d生存率,并采用log-rank检验进行比较。结果通过多个Cox多元回归模型分析,BLA与90 d HBV-ACLF患者的死亡风险呈独立正相关（完整模型:风险比=1.007,95%可信区间:1.005～1.010,P&lt;0.000 01）。log-rank检验显示:未合并肝性脑病（HE）的患者中,BLAlow组,BLAmid组和BLAhigh组90 d的累计病死率逐渐增高（P=0.002 3）;合并HE的患者中,BLAhigh组90 d的累计病死率高于其他两组（P=0.012）,而后两组患者90 d累计病死率无明显差异（P=0.18）。...

• 维生素D相关基因单核苷酸多态性与HBV相关慢加急性肝衰竭的相关性分析

  欧伟杰, 林烨鸿, 周卿, 商天宇, 林苏, 朱月永

  目的探究维生素D相关基因单核苷酸多态性（SNP）在HBV相关慢加急性肝衰竭（ACLF）患者中的表达情况及其与HBV-ACLF短期预后的关系。方法纳入福建医科大学附属第一医院肝病中心于2012年7月-2018年3月收治的慢性乙型肝炎患者400例,根据其病程中是否发生ACLF,分为HBV-ACLF组（n=122）和Non-ACLF组（n=278）。分别收集两组患者的临床资料及实验室检查结果,同时采集外周血标本,应用imLDRTM多重SNP分型试剂盒检测维生素D受体（VDR）基因rs1544410、rs2228570及维生素D结合蛋白（VDBP）基因rs2282679共3个位点的SNP表达分型;并对HBV-ACLF组患者进行随访观察,追踪其3个月的生存情况。对比分析维生素D相关基因SNP与HBV-ACLF易感性及预后的关系。采用Hardy-Weinberg平衡检验评估各组基因样本的群体代表性。对于满足正态分布的计量资料,2组间比较采用t检验;对于不满足正态分布的计量资料,2组间比较采用Mann-Whitney U检验。SNP与HBV-ACLF发生的相对风险度采用多元logistic回归分析。...

• HCV刺激人脐静脉内皮细胞发生动脉粥样硬化的机制

  朱紫衣, 刘媛, 王文博, 江忠勇, 常凯, 叶雨笙, 熊杰

  目的以HCV体外刺激人脐静脉内皮细胞（HUVECs）为模型,探讨HCV感染致动脉粥样硬化发生的机制。方法采用1. 0 MOI HCV病毒颗粒刺激HUVECs,CCK8检测细胞增殖;流式细胞仪检测细胞凋亡及周期;划痕实验及单核内皮黏附实验评估HCV对HUVECs迁移及黏附能力的影响;荧光定量PCR及Western blot检测HCV刺激HUVECs炎症因子及内皮损伤因子的表达。2组间比较采用两独立样本t检验,多组间比较采用方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验。结果与对照组比较,HCV对HUVECs的生长增殖、细胞凋亡及周期无明显影响（P值均&gt; 0. 05）。HCV刺激抑制了HUVECs的迁移能力,而增强其黏附能力。与对照组比较,HCV刺激促进内皮细胞炎症因子IL-6、IL-1β以及趋化因子CXCL10、单核细胞趋化蛋白-1 mRNA水平升高（t值分别为-10. 155、-12. 048、-5. 025、-20. 116,P值均&lt;0. 05）及蛋白表达增加（F值分别为2541. 739、4806. 490、477. 608、501. 380,P值均&lt;0. 001）。...

• 超声引导下经皮穿刺引流治疗肝脓肿的效果观察

  朱沁玲, 向晓星, 袁乐瑶, 徐庆成, 王甦

  目的从实验室指标及脓肿大小等方面探究肝脓肿治疗中超声引导下经皮穿刺引流术的临床价值。方法选取苏北人民医院消化内科2013年1月-2018年8月行超声引导下经皮穿刺引流治疗肝脓肿的患者79例,排除病例丢失、中途转院或放弃治疗、年龄&lt;18岁、未门诊随访的36例患者,最终入选43例行回顾性研究。计量资料组间比较采用t检验,计数资料组间比较采用χ2检验。结果 43例患者均一次性穿刺置管成功,畏寒发热患者36例,31例（86. 1%）患者体温于术后3 d恢复正常,术前术后的WBC、中性粒细胞百分比、AST、ALT及ALP水平比较,差异均有统计学意义（t值分别为6. 668、6. 255、2. 337、3. 001、5. 198,P值均&lt;0. 05）;术后脓肿直径（31±28） mm,明显小于术前（74±31） mm,差异有统计学意义（t=18. 517,P &lt;0. 05）;平均住院时长为（19. 84±9. 37） d;其中痊愈数为19例,占44. 2%,治疗有效数为24例,占55. 8%。本组43例患者肝脓肿液培养有38例阳性,其中肺炎克雷伯杆菌感染25例,占65. 8%,为...

• 熊去氧胆酸联合甘草酸二铵治疗原发性胆汁性胆管炎的效果观察

  张玉果, 赵素贤, 李文聪, 任伟光, 南月敏

  目的对比熊去氧胆酸（UDCA）联合甘草酸二铵与单用UDCA治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的生化学应答和肝脏硬度变化情况。方法选取2014年1月-2016年3月就诊于河北医科大学第三医院中西医结合肝病科的PBC患者66例,均行FibroTouch检测,以肝脏硬度值表示肝纤维化程度,对比分析UDCA联合甘草酸二铵与单用UDCA治疗PBC患者4、12、24和48周的肝生化学应答和治疗24、48周后肝脏硬度值变化情况。两组间计量资料比较采用两独立样本t检验,治疗前后生化学指标及肝脏硬度值比较采用配对t检验。结果 UDCA联合甘草酸二铵治疗组与单用UDCA对照组比较,联合治疗组AST水平在治疗后4周[（38. 4±15. 4） U/L vs （61. 6±28. 8） U/L,t=2. 684,P=0. 012]、12周[（36. 4±12. 6） U/L vs （58. 1±24. 8） U/L,t=2. 953,P=0. 006)]、24周[（37. 0±8. 5） U/L vs （52. 9±17. 2） U/L,t=3. 134,P=0. 004]、48周[（34. 9±7. 9） U...

• 抗延胡索酸水合酶抗体对自身免疫性肝炎和药物性肝损伤的鉴别诊断价值

  韩莹, 陈杰, 单晶, 刘燕敏, 张小丹, 任美欣, 杜晓菲, 边新渠, 刘丹, 黄云丽, 黄春洋, 廖慧钰

  目的评价抗延胡索酸水合酶抗体（抗-FH）检测用于自身免疫性肝炎（AIH）和药物性肝损伤（DILI）鉴别诊断中的价值。方法选取2014年3月-2016年12月北京佑安医院住院的AIH患者105例为AIH组,DILI患者92例为DILI组,另选128例健康人为对照组,应用ELISA法检测血清中的抗-FH水平。计量资料两组间比较采用t检验或Mann-Whitney U检验,计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用Kappa检验对抗-FH的诊断符合程度进行一致性分析。分析抗-FH在AIH诊断中的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值。结果 AIH组患者的ANA阳性率明显高于DILI组（72. 4%vs 55. 4%,χ2=6. 147,P=0. 013）,IgG水平也明显高于DILI组[（18. 3±6. 1） g/L vs （15. 2±5. 4） g/L,t=-2. 566,P=0. 011]。在AIH患者中抗-FH的阳性率为36. 2%（38/67）,显著高于DILI组的6. 5%（6/92）和健康对照组的2. 3%（3/12...

• Tribbles同源蛋白1 rs2954029单核苷酸多态性与非酒精性脂肪性肝病及冠状动脉粥样硬化性心脏病的相关性分析

  刘群, 栾桂萍, 高慧, 赵本田, 杜水仙, 刘守胜, 辛永宁

  目的在青岛地区汉族人群中,探讨Tribbles同源蛋白1（TRIB1） rs2954029单核苷酸多态性与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）的相关性,并探讨该基因多态性对血脂水平的影响。方法随机选取2017年1月-2017年11月收入青岛市市立医院的146例NAFLD患者为NAFLD组,155例CHD患者为CHD组,156例NAFLD合并CHD患者为合并组,175例健康对照人群为对照组。采集空腹静脉血进行生化检测和TRIB1 rs2954029基因型测定。应用χ2检验分析样本是否符合Hardy-Weinberg平衡;计数资料组间比较采用χ2检验;计量资料组间比较采用t检验或Wilcoxon秩和检验;比值比（OR）及其95%可信区间（95%CI）应用非条件logistic回归模型计算。结果 CHD组与对照组相比,合并组与NAFLD组相比,rs2954029位点基因型频率及等位基因频率分布差异均无统计学意义（P值均&gt; 0. 05）。CHD组与对照组中,rs2954029 AT+AA携带者与TT携带者相比,发病风险未增加（OR=1. 496,95%CI...

• 酒精性肝炎合并多发性骨髓瘤误诊为酒精性肝硬化1例报告

  刘战涛, 蔡艳俊, 齐月, 李婉玉

  &lt;正&gt;酒精性肝病（ALD）是因长期过量摄入酒精所致的一种慢性肝病,其疾病谱包括酒精性脂肪肝、酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝纤维化和酒精性肝硬化[1-2],发病机制不详[3]。目前我国尚无ALD大规模流行病学调查研究,但根据各地小样本流行病学调查资料显示,我国ALD发病率呈逐年上升的趋势[4-5]。多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）又名浆细胞骨髓瘤或浆细

• 混合型肝癌伴肉瘤样变1例报告

  曾勇超, 戴朝六, 赵阳, 常筱颖, 苏洋

  &lt;正&gt;1病例资料患者男性,56岁,因&quot;持续性右上腹痛10 d&quot;于2015年12月21日入本院治疗。既往乙型肝炎病史10年,未行抗病毒治疗。体格检查:中上腹明显压痛以及肝区扣击痛。生化检查:AFP 2804. 00 ng/ml,AFP异质体L3325. 80 ng/ml,CEA 3. 85ng/ml,CA19-9&lt;0. 6 U/ml; HBsA g阳性,HBV DNA 6. 55×103IU/ml。超声示:肝右后叶实性肿物,中高回声伴散在液性区,

• 经肝动脉化疗栓塞术联合阿帕替尼治疗肝上皮样血管内皮瘤1例报告

  张露, 王中峰, 宋立莎, 辛桂杰

  &lt;正&gt;1病例资料患者女性,39岁,因&quot;肝占位&quot;于2017年12月25日入本院。既往无病毒性肝炎、酒精性肝病及自身免疫性肝病等肝病史。患者体检发现肝占位,无腹痛、腹胀,无恶心、呕吐,无乏力、食欲下降及体质量下降。查体无黄染,肝脾未触及。辅助检查:ALT、AST、GGT、TBil、Alb水平均正常,血常规、尿常规、凝血常规、女性肿瘤标志物(CA724、CA242、CA125、CA199、CA153、CK19、CEA、AFP、神经元特异性烯醇化酶、鳞状细胞癌

• 肝门胆管癌合并膀胱转移1例报告

  周明铭, 柴文刚, 孙璐, 赵文超, 张平

  &lt;正&gt;1病例资料患者女性,60岁,因&quot;恶心呕吐3 d&quot;于2018年7月3日入本院。行无痛胃镜及肠镜检查,均未发现明显异常,全腹增强CT（图1 a～c）提示:（1）肝门区胆管、胆总管上段壁厚,考虑肝门区胆管癌;胆囊壁不均匀增厚。（2）膀胱改变,局部壁不规则增厚。入院后查体无明显阳性体征;患者既往无胃肠道疾病病史,仅剖腹产手术史,高血压病史,规律口服降压药,否认肝炎、结核等传染病病史。实验室检查:肿瘤标志物CA19-9&gt; 800

• 产气性化脓性肝脓肿1例报告

  蔡译苇, 肖欣, 李静, 刘会娜, 刘君, 吴广利

  &lt;正&gt;气性化脓性肝脓肿（gas-forming pyogenic liver abscess,GFPLA）占化脓性肝脓肿（pyogenic liver abscess,PLA）的7%～24%[1]。GFPLA通常与潜在的糖尿病有关。肺炎克雷伯菌是GFPLA血培养及肝穿刺最常见的致病细菌。GFPLA经常并发脓毒症和脓毒性休克,且病死率高达27. 7%～37. 1%[1],因此及时诊治至关重要。然而,由于缺乏特征性症状及体征,临床上易误诊误治。现将1例GFPLA继发脓毒性休克患者报道如下。

• 注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白致肝损伤1例报告

  潘高峰, 傅茂英, 郜玉峰

  &lt;正&gt;注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白是我国研发的单克隆抗体药物。它竞争性地与TNFα结合,阻碍TNFα与细胞表面TNFα受体结合,从而降低了TNFα的生物学活性[1-2]。该药物主要被用于强直性脊柱炎的治疗,其常见的不良反应为注射部位的肿胀、疼痛、瘙痒、红斑等,但也可导致感染、腹痛、咳嗽、眩晕及肝酶升高等少见不良反应[3]。近期本科收治1例该药物所致肝损伤患者,具体报告如下。1病例资料患者男性,22岁,因&quot;发现肝功能异常2个月余,纳差1周&quot;于2018年8月14日入昆山市第一人民院。既往史:强直性脊柱

• 超声诊断遗传性出血性毛细血管扩张症1例报告

  李杰, 李彤, 孙晓峰

  &lt;正&gt;1病例资料患者女性,36岁,因&quot;咳嗽、咳痰1个月余,呼吸困难2 d&quot;于2017年12月19日入吉林大学第二医院。既往史:自幼反复自发性鼻出血。家族史:患者祖母、父亲、姑姑、表哥均有反复鼻出血病史,祖母与姑姑(小)已去世(死因不明),姑姑(大)死于心脏病。入院查体:全身皮肤及黏膜未见黄染及出血点,无紫绀、杵状指。腹部超声示:肝脏体积不大,形态规则,被膜光滑,肝内管道系统回声增强并分割肝实质呈粗颗粒感,CDFI可见

• 慢性HBV感染孕妇妊娠期及分娩后病毒学和肝功能变化的特点及机制

  赵梦鱼, 邹怀宾, 陈煜, 郑素军, 段钟平

  HBV感染的孕妇妊娠期间自身机体的变化(体内激素水平及免疫状态)或抗病毒治疗后停药等均可能会导致病毒学改变及肝功能异常,严重者可导致不良结局。因此,加强对慢性HBV感染孕妇妊娠期及分娩后的病毒学指标及肝功能的监测有助于及时发现孕妇机体变化情况,从而避免肝炎发作甚至重型肝炎等不良后果的发生。现就慢性HBV感染孕妇妊娠期及分娩后病毒学及肝功能变化的特点及机制的文献作一综述,为提高临床医生对慢性HBV感染的孕妇妊娠期及分娩后管理水平提供理论支持。

• 肝纤维化逆转病理PIR分型临床应用的评价

  张梦阳, 孙亚朦, 赵新颜, 尤红

  肝穿活组织检查方法是评价肝纤维化逆转的"金标准"。北京友谊医院肝病中心于2017年提出了评价慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗后肝纤维化逆转的病理新标准:PIR分型,也称为"北京标准"。该分型是继传统分期分级系统及全定量肝纤维化评估方法后,在肝穿病理评估理念上取得的新突破。现重点探讨了PIR分型的应用前景和现有的不足。

• 高尔基体蛋白73的生物学特征及在肝纤维化和肝硬化中的诊断价值

  李佳娜, 郑瑞琦, 李娜, 胡玉琳

  肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化的必经阶段,肝硬化是各种慢性肝病的终末期改变,其早期诊断对及时治疗和预后非常重要。目前,肝纤维化和肝硬化的诊断方法主要包括肝活组织检查、超声、CT和MRI等。肝活组织检查是诊断肝纤维化及肝硬化程度的金标准,但由于其侵袭性及样本误差,临床应用受到限制。常规的非侵入性措施不能满足肝纤维及肝硬化的诊断要求。因此,寻找一种新的肝纤维化及肝硬化血清学标志物已成为研究热点。相关研究表明,血清高尔基体蛋白73是一种可用于肝纤维化及肝硬化诊断的血清标志物,有较大的临床应用价值。对目前临床上常用的肝纤维化和肝硬化诊断方法进行了陈述,并阐述了高尔基体蛋白73的生物学特征及其在肝纤维化及肝硬化诊断中的价值。

• 肝硬化食管静脉曲张破裂出血的内镜治疗

  江长文, 汪安江, 张金莲, 阮芳鸣, 李弼民

  食管静脉曲张破裂出血是肝硬化的严重并发症。内镜治疗是预防和治疗食管静脉曲张破裂出血的主要手段之一,包括套扎术、硬化剂注射及超声内镜引导下硬化剂注射、组织胶注射、自膨式覆膜金属支架、联合治疗及其他内镜治疗方式等。现就各种内镜下治疗方式的适应证、临床疗效、并发症等情况作一概述。

• 缺血再灌注损伤对肝癌的影响及作用机制

  郑健豪, 戴朝六

  在肝癌的手术过程中,肝门血流阻断是减少术中出血的主要手段,由此产生的缺血再灌注损伤(IRI)对肿瘤细胞产生了重要的影响。IRI不仅与肿瘤的复发转移有关,也能产生对肿瘤的抑制效应。其影响与自由基、一氧化氮、炎性细胞因子以及酶类等多方面因素相关,不同因素对于肝癌的影响不尽相同。了解其影响以及作用机制,对于研究IRI与肝癌的关系,以及肝癌治疗手段的选择具有重要意义。

• 长链非编码RNA对原发性肝癌中糖酵解途径的影响机制

  段艺菲, 赵清喜, 荆雪

  原发性肝癌发病机制复杂,具有起病隐匿、恶性程度高、预后差等特点。而肿瘤细胞与正常细胞的区别之一在于糖代谢途径的改变,肿瘤细胞优先选择糖酵解途径提供能量。有氧糖酵解则常与原发性肝癌的进展及预后不良有关。长链非编码RNA在众多肿瘤中通过调节糖摄取率、糖酵解酶的表达及活性,影响糖酵解途径,并在原发性肝癌的发生及进展中起着重要的调节作用,提示其可以作为肝癌的治疗靶点。总结了长链非编码RNA对原发性肝癌及糖代谢的影响机制,旨在为原发性肝癌寻找潜在有效的靶向治疗。

• 肌少症与非酒精性脂肪性肝病存在独立相关性

  赵丽琼, 李良平

  非酒精性脂肪性肝病是一种可进展为肝纤维化、肝硬化及肝癌的代谢性疾病,肌少症是一种增龄相关性疾病,代谢相关因素在其发生中也发挥了重要作用,两者共享多种代谢性病理生理机制。非酒精性脂肪性肝病与肌少症之间是否具有相关性、是否互为诱因或互为疾病进展危险因素尚需进一步研究,以帮助临床更好的对两者进行预防、治疗及预后评估。就非酒精性脂肪性肝病与肌少症的独立相关性进行综述。

• NOD样受体蛋白3炎症小体在非酒精性脂肪性肝炎中的作用

  周青丽, 许真源, 张素妍, 石安华, 张顺贞

  非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病的重要病理阶段,主要特征为肝细胞脂肪变性、肝损伤和炎症,可进一步发展为肝硬化和肝细胞癌。NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体是细胞内一种多蛋白复合体,可通过激活半胱氨酸天冬酶-1,释放成熟的IL-1β、IL-18等炎症因子,并诱导细胞焦亡,进而扩大炎症反应。近年来,研究发现NLRP3炎症小体可参与NASH的发生发展。概述了NLRP3炎症小体在NASH中的作用,为今后的相关研究及治疗提供理论基础。

• 慢加急性肝衰竭的诊断标准比较及预后判断模型进展

  刘娟, 白飞云, 张晶

  慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基础上出现严重急性肝功能失代偿,近期病死率极高,一直是肝病领域的研究热点。近年来中国、亚太和欧洲肝病学会分别出台或更新了慢加急性肝衰竭的诊断标准,但因东西方患者病因不同、发病机制不同导致诊断标准差异巨大。基于不同的诊断标准,预后判断模型也不断更新。对比了上述诊断标准并分析其共同点及差异,同时对新的预后判断模型进行详细的介绍,以便临床医生更好地理解和诊治该疾病。

• 沉默信息调节因子1在肝脏缺血再灌注损伤中的作用

  王敬元, 李生伟, 龚建平, 江德全

  肝脏缺血再灌注损伤一直是肝移植及肝脏肿瘤切除等手术中面临的难题,多种机制的参与使其变得尤为复杂,其中缺血期间的能量消耗和再灌注诱导的氧化应激是导致肝脏缺血再灌注损伤的主要机制,二者共同导致细胞死亡甚至引发肝衰竭。沉默信息调节因子(Sirt)是一类具有烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性的脱乙酰化酶,可使组蛋白及非组蛋白等转录因子脱乙酰化,在细胞凋亡、炎症反应、能量平衡及氧化应激等方面发挥重要的调节作用,哺乳动物体内沉默信息调节因子有7种,包括Sirt1～Sirt7,其中,Sirt1可通过多种信号通路来减轻肝细胞应激并调控细胞代谢途径,从而达到减轻肝脏缺血再灌注损伤程度的目的,主要对Sirt1相关信号通路在肝脏缺血再灌注损伤中的作用进行了综述。

• 自身免疫性肝炎相关自身抗体及临床意义

  雪梅, 沈怡, 沈梦益, 凡小丽, 门若庭, 杨丽

  自身免疫性肝炎（AIH）是一种靶向肝细胞、自身免疫反应介导的肝脏实质炎症,以血清中存在自身抗体及高IgG和（或）高γ-球蛋白血症为特征。大多数AIH患者血清中存在一种或多种自身抗体,这些自身抗体是AIH的重要特征和诊断的重要依据,部分自身抗体还与AIH的不同临床表现、疾病活动、治疗应答以及预后相关。对AIH相关自身抗体及其临床意义进行了探讨。

• 细胞凋亡在原发性胆汁性胆管炎发病机制中的作用

  屈瑶, 张玮

  细胞凋亡在肝脏疾病的发生发展及内环境稳定中发挥着重要作用。在原发性胆汁性胆管炎中,胆管上皮细胞可能导致线粒体自身抗原的直接特异性免疫应答。死亡受体的激活、氧化应激、感染和毒素等信号,均可使胆管上皮细胞在凋亡过程中受到免疫攻击的选择性损伤。细胞的生存调节失常,会引起小胆管以细胞凋亡为主要方式逐渐丧失,最终引起原发性胆汁性胆管炎。讨论了细胞凋亡在原发性胆汁性胆管炎发生发展中的作用。

• IgG4相关性肝胆胰疾病的发病机制

  张德华, 赵婕

  IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种可累及全身的多系统的慢性进行性自身免疫性疾病,IgG4相关性肝胆胰疾病为IgG4-RD受累肝胆胰腺系统表现,其主要特征为血清IgG4水平升高和IgG4阳性淋巴浆细胞浸润,可模仿各种炎症及肿瘤疾病,临床易漏诊误诊。从基因遗传、感染与分子模拟、免疫因素等方面阐述IgG4相关性肝胆胰疾病的发病机制,从而提高对该病的认识。