临床肝胆病杂志

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• 扩大慢性乙型肝炎治疗

  庄辉

  全球符合治疗标准的慢性乙型肝炎患者中，仅5%接受抗病毒治疗。现行指南治疗标准过严是慢性乙型肝炎患者治疗率低的原因之一。扩大现行指南确定的慢性乙型肝炎治疗标准将减轻疾病负担。普遍乙型肝炎疫苗免疫、普遍筛查及对所有HBV DNA阳性者治疗，将有助于达到世界卫生组织提出的2030年消除乙型肝炎目标。

• 关于《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》的几点思考

  刘智泓, 梁携儿, 侯金林

  扩大抗病毒治疗是目前慢性乙型肝炎诊疗的新趋势，相关的研究证据值得学习和讨论。其中，降低启动抗病毒治疗的ALT阈值是扩大治疗中最重要的变化之一。ALT低水平升高或正常水平高值的慢性乙型肝炎患者仍具有更高的肝癌风险，因此需要进一步干预。现有核苷(酸) 类似物(NUC)对该部分患者的病毒学抑制和纤维化改善有效，而降低ALT阈值则将对治疗后的生化学应答提出了更高的要求。另一方面，虽然经治低病毒血症(LLV)的机制和定义仍未充分明确，但进一步干预LLV是在临床实践中优化患者管理的重要策略。换用另一种强效的NUC可能会进一步提高LLV患者病毒应答率，而联合干扰素或其他新靶点药物将是未来治疗LLV的重要研究方向。

• 扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗适应证：利大于弊

  韩超, 窦晓光

  慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的慢性进展性疾病，如果没有得到及时有效的抗病毒治疗，最终都将发展为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌(HCC)等。尽早开始抗病毒治疗，可以阻止或延缓疾病进展，大大降低肝硬化、肝衰竭和HCC等发生。受目前抗病毒药物疗效的限制，抗病毒治疗适应证主要适用于HBV DNA阳性且ALT持续异常患者及HBV感染的一些特殊人群。然而部分未达到抗病毒治疗标准的患者疾病隐匿进展，导致不良临床结局。因此，国内外指南和共识都在不断扩大CHB抗病毒治疗适应证，使更多患者获益。

• 扩大慢性乙型肝炎初始治疗：降低ALT治疗阈值

  张佳怡, 陈姝延, 尤红

  为实现世界卫生组织制定的2030年全球消除病毒性肝炎公共卫生危害的目标，扩大慢性乙型肝炎的治疗人群尤为重要。近些年，各种研究表明，ALT与肝脏炎症、纤维化、肝细胞癌和肝病终点事件均有关。降低ALT治疗阈值作为扩大抗病毒治疗的策略，可减少肝硬化、肝细胞癌及肝病相关死亡事件的发生。在2022年我国《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗的专家意见》中，对于慢性乙型肝炎患者的治疗适应证已更新为血清HBV DNA阳性，ALT高于治疗阈值(男性30 U/L，女性19 U/L)，且排除其他原因。

• 尽早启动抗病毒治疗降低慢性HBV感染者肝细胞癌发生风险

  周召, 阿卜杜热西提·阿卜来提, 顾智强, 常靖, 刘新, 鲁凤民

  慢性HBV感染是病毒性肝炎、肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要致病原因。从慢性HBV感染到HCC发生，多数患者会经过慢性肝炎-肝硬化-HCC等不同阶段。在这一漫长的过程中，HBV不断将自身DNA整合入宿主DNA，起到促癌的效果；而持续的肝脏炎症所致肝细胞的死亡与代偿性增殖更会带来突变的积累，并最终导致肝细胞的恶性转化。目前临床上广泛应用的抗HBV药物，即核苷(酸)类似物，通过抑制HBV复制来控制感染，可有效减缓疾病进程和终末期肝病发生，但由于目前抗HBV治疗启动较晚，治疗率较低，HBV相关HCC发生率仍呈上升趋势。如何改善现行的抗病毒治疗策略，以进一步降低包括HCC在内的HBV相关终末期肝病的发生风险，已成为临床关注的热点问题之一。因此，本文在回顾和总结既往支持扩大抗病毒治疗的研究和观点的基础上，建议应尽早启动抗病毒治疗，从而抑制病毒复制，减少整合事件发生，并最终降低慢性HBV感染者HCC发生风险。

• HBV DNA阴性、HBsAg阳性的乙型肝炎肝硬化代偿期患者需要抗病毒治疗吗？

  苏丽, 徐京杭, 刘耀敏, 张国民, 郭昱廷, 王贵强

  HBV感染为我国肝病的常见病因，随着慢性乙型肝炎(CHB)抗病毒治疗相关研究的不断进展，抗病毒适应证也在不断扩大。然而，CHB患者抗病毒治疗的适应证仍存在很多争议，尤其对于HBV阴性的患者。本文通过对HBV DNA检测的局限性、HBV阴性CHB患者病毒再激活风险、DNA阴性的乙型肝炎肝硬化代偿期人群病情进展风险、抗病毒疗效及抗病毒治疗经济效益五方面进行分析，提出对HBV阴性、HBsAg阳性的乙型肝炎肝硬化代偿期患者抗病毒治疗的必要性。

• 欧洲与我国最新原发性硬化性胆管炎临床实践指南的比较

  孙鑫, 张婷玉, 姚俞昊, 郭紫薇, 张嘉鑫, 叶永安, 李小科

  2022年欧洲肝病学会(EASL)发布了《欧洲肝病学会硬化性胆管炎临床实践指南》。本文结合《2017年欧洲胃肠道内窥镜学会和欧洲肝病学会临床指南：内窥镜检查在原发性硬化性胆管炎中的作用》提炼更新要点，并着重与2021年中华医学会肝病学分会《原发性硬化性胆管炎诊断及治疗指南(2021)》中的相应内容进行比较，归纳了新版指南在诊断、治疗、监测和特殊人群管理等方面的更新意见，分析了更新推荐意见的依据及其对原发性硬化性胆管炎(PSC)临床实践优化的指导意义。对比分析表明，新版指南在诊治和随访的总体观点与我国指南相仿，在包括熊去氧胆酸推荐剂量及长期随访方案等技术细节上值得借鉴。但该病作为慢性难治性疾病，现有指南推荐药物仍难以阻断、逆转疾病进展，而免疫疗法、终末期并发症筛查方案缺乏共识，是值得关注的研究方向。

• 慢性乙型肝炎临床治愈者的血清sPD-1和sPD-L1水平及临床特点

  谭宁, 刘建湘, 亢倩, 潘家莉, 韩一凡, 陈宏宇, 徐小元

    目的  对慢性乙型肝炎(CHB)临床治愈者的血清可溶性程序性死亡蛋白-1(sPD-1)和程序性死亡蛋白配体-1(sPD-L1)进行分析，并通过流式细胞技术分析与体内PD-1+淋巴细胞的相关性，探究CHB临床治愈者体内病毒特异性免疫的恢复情况。  方法  纳入2022年1月—5月在北京大学第一医院门诊诊断的CHB临床治愈者26例、CHB初治患者26例和健康对照者26例，收集临床数据和外周血样本。使用ELISA法对血清sPD-1和sPD-L1进行检测。使用流式细胞技术分析外周血淋巴细胞PD-1分布。将CHB临床治愈者分别与CHB初治患者和健康对照者进行比较。非正态分布计量资料3组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，计数资料3组间比较采用χ2检验。使用Pearson相关或Spearman相关进行两个连续变量之间的相关性分析。  结果  CHB临床治愈者26例平均抗病毒治疗时间约8.33年，抗病毒治疗药物均为恩替卡韦。临床治愈者的sPD-1和sPD-L1水平显著高于健康对照者(P值均 < 0.05)，PD-1+细胞/淋巴细胞、PD-1+CD8+T淋巴细胞/淋巴细胞显著低于CHB初治患者(P值均 < 0.05)。CHB初治患者血清sPD-1、sPD-L1与HBsAg水平均呈中等程度负相关(r值分别为-0.524、-0.583，P值均 < 0.05)。血清sPD-1、sPD-L1水平和PD-1+CD8+ T淋巴细胞/淋巴细胞具有中等程度的正相关(r值分别为0.535、0.419，P值均 < 0.05)。CHB临床治愈者血清sPD-1和sPD-L1水平和年龄、性别、ALT、T淋巴细胞/淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞/淋巴细胞、PD-1+细胞/淋巴细胞、PD-1+CD8+T淋巴细胞/淋巴细胞均无相关性(P值均 > 0.05)。  结论  CHB初治患者血清sPD-1、sPD-L1水平主要与外周血耗竭型CD8+T淋巴细胞有关。CHB临床治愈者血清sPD-1、sPD-L1水平与外周血耗竭型CD8+T淋巴细胞相关性不显著。

• 慢性乙型肝炎患者停用核苷(酸)类似物后循环血清中HBV pgRNA、HBcrAg表达水平与复发的相关性分析

  张诗琬, 陈星, 刘娇, 赵敏, 梅小平

    目的  检测慢性乙型肝炎(CHB)患者停用核苷(酸)类似物(NUC)后循环血清中HBV前基因组RNA(pgRNA)以及乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)的表达水平，分析停药后CHB患者循环血中不同时段HBV pgRNA、HBcrAg水平与复发之间的相关性。  方法  选取2019年12月—2022年7月川北医学院附属医院门诊就诊者中抗HBV治疗至少5年到达完全应答并满足2017年版欧洲肝病学会指南停药标准的CHB患者108例，根据停药时间分为停药后4、12、24周组；根据复发情况分为复发组与未复发组。运用实时荧光定量PCR法检测CHB患者循环血清中HBV pgRNA水平，运用ELISA检测研究对象静脉血中HBcrAg的表达水平，采用实时荧光定量PCR法高精度检测HBV DNA载量。计量资料两组间比较采用t检验；多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。采用Pearson相关检验分析循环血中各指标间的相关性。  结果  CHB患者停药后在随访4~12周时复发率17.1%，24周后累积复发率达到29.3%，其中单独HBV DNA复阳者各占64.3%、60.0%，HBeAg单独复阳者各占28.6%、20.0%，HBV DNA、HBeAg同时复阳者各占7.1%、20.0%。停药24周时，CHB患者循环血清中HBV pgRNA、HBcrAg、HBV DNA表达水平较停药时及停药后4周时明显高表达，不同时段比较差异具有统计学意义(P值均＜0.05)。复发组循环血清中HBV pgRNA、HBcrAg、HBV DNA水平较未复发组显著高表达(t值分别2.549、8.654、27.429，P值均＜0.05)；对复发组进一步分析发现，在12~24周时复发组患者循环血清中HBV pgRNA、HBcrAg与HBV DNA水平较4~12周时高表达(P值均＜0.05)。复发组停药时循环血清中HBV pgRNA、HBcrAg的表达水平较未复发组停药时显著高表达(t值分别为18.561、6.152，P值均＜0.001)。相关性分析显示，CHB患者停药后复发组循环血清中HBV pgRNA、HBcrAg与HBV DNA呈正相关(r值分别为0.82、0.66，P值均＜0.001)；未复发组循环血清中HBV pgRNA、HBcrAg与HBV DNA均无相关性(r值分别为0.14、0.04，P值均＞0.05)。  结论  停药时复发组HBV pgRNA、HBcrAg水平较未复发组高表达，提示未复发组在停药时的HBV pgRNA、HBcrAg水平可能作为CHB患者可安全停药的参考临界值指标，HBV pgRNA、HBcrAg水平检测可能是未来抗HBV治疗终点选择的潜在参考指标之一。

• 慢性乙型肝炎患者合并极轻肝脏脂肪变性的临床特征及危险因素分析

  马晓艳, 陈云, 刘嘉城, 李婕, 吴超

    目的  观察慢性乙型肝炎(CHB)患者合并极轻肝脏脂肪变性的临床指标的变化，并分析极轻脂肪变性发生的相关影响因素。  方法  纳入2018年7月—2022年3月在南京大学医学院附属鼓楼医院感染疾病科行肝穿刺活检的CHB患者共179例。依据脂肪变性程度分为无脂肪变性组(n=98)、极轻脂肪变性组(n=81)。收集人口学信息、临床资料及肝组织病理学资料，比较各观察指标在两组中的差异。符合正态分布的计量资料两组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的两组间比较采用Mann-Whitney U检验，计数资料两组间比较采用χ2检验。相关性分析采用Spearman检验。Logistic回归分析极轻脂肪变性发生的危险因素。  结果  极轻脂肪变性组中男性比例(69.1% vs 52.0%)及显著纤维化比例(43.2% vs 25.5%)较无脂肪变性组高(χ2值分别为5.390、6.234，P值均＜0.05)。极轻脂肪变性组BMI[(23.61±2.95)kg/m2 vs(22.13±2.67)kg/m2]、尿酸(UA)[333.0(291.0~375.5)μmol/L vs 287.5(244.8~345.3)μmol/L]、TG[0.92(0.66~1.14)μmol/L vs 0.77(0.62~1.02)μmol/L]、肝脏脂肪受控衰减参数(CAP)[234(214~258)dB/m vs 218(201~237)dB/m]水平均高于无脂肪变性组(t=-4.150，Z=-3.620，Z=-2.224，Z=-2.867，P值均＜0.05)。正常体质量组，极轻脂肪变性患者UA[(333.0±63.9)μmol/L vs(291.0±72.8)μmol/L]、HBV DNA[4.44(3.51~6.79)log10 IU/mL vs 3.42(3.00~5.03)log10 IU/mL]高于无脂肪变性患者(t=-2.395，Z=-2.474，P值均＜0.05)。BMI(OR=1.223，95%CI：1.086~1.378，P=0.001)、UA(OR=1.006，95%CI：1.002~1.010，P=0.008)为CHB合并极轻脂肪变性的危险因素。UA(OR=1.007，95%CI：1.001~1.013，P=0.022)为正常体质量CHB患者合并极轻脂肪变性的危险因素。  结论  合并极轻脂肪变性的CHB患者显著纤维化比例、CAP高于无脂肪变性者。BMI、UA是CHB患者发生极轻脂肪变性的独立危险因素。尤其在正常体质量CHB患者，UA升高与极轻脂肪变性的发生关系密切。