临床肝胆病杂志

“重大新药创制”科技重大专项 (2019ZX09201001);

  目的  探讨马兜铃酸Ⅰ(AAⅠ)致小鼠急性肝损伤的分子机制。  方法  雄性C57BL/6小鼠15只，随机分为正常组(n=6)和处理组(n=9)。处理组小鼠以AAⅠ 20 mg/kg剂量腹腔注射，连续5 d，第6天处死、取材。检测血清ALT、AST，HE染色观察肝组织学变化；两组各随机选择3例肝组织样本提取RNA进行高通量转录组测序。通过生物信息学分析和功能预测筛选出表达显著的差异基因；再采用实时荧光定量PCR (qRT-PCR) 对部分差异基因进行验证。计量资料两组间差异比较采用t检验。  结果  与正常组比较，处理组ALT、AST水平明显升高(t值分别为4.331、4.947，P值均＜0.01)；处理组肝组织HE染色可见肝小叶结构紊乱，小叶内见点状坏死。通过筛选条件[logFC＞2倍且P＜0.05]获得差异基因共计1352个，其中上调基因703个，下调基因649个。对这些差异性表达的基因进行GO和KEGG富集分析(P＜0.05)，小分子分解代谢、中性粒细胞参与的免疫应答、分泌颗粒细胞质囊泡腔、细胞质囊泡腔、细胞外结构组织、细胞外基质组织等相关的GO分类呈显著富集；化学致癌、视黄醇代谢、花生四烯酸代谢、类固醇激素合成、癌症中的转录失调、蛋白质消化和吸收、炎症介质对TRP通道的调节、药物代谢、补体和凝血级联、谷胱甘肽代谢、PPAR信号通路等在KEGG通路中显著富集。聚类分析发现明显下调基因包括Srd5a1、Lipc、Aqp8、Hba-a1、Slco1a1、Pklr等，采用qRT-PCR得以证实(P值均＜0.05)。  结论  AAⅠ有明显急性肝毒性，其毒性主要涉及化学致癌、视黄醇代谢、花生四烯酸代谢、类固醇激素合成、癌症中的转录失调等环节。

来源：2021年第10期

《临床肝胆病》期刊编辑部

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